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肠道菌群的可重复变化表明:在太空飞行期间,微生物和宿主代谢发生了变化

来源:admin    发布时间:2020-08-19   阅读数:121

Reproducible changes in the gut microbiome suggest a shift in microbial and host metabolism during spaceflight

肠道菌群的可重复变化表明:在太空飞行期间,微生物和宿主代谢发生了变化

作者:Peng Jiang,Stefan J.Green,George E. Chlipala,Martha Hotz Vitaterna等

方法:16S

期刊:Microbiome

影响因子:10.465


一、背景介绍

胃肠道微生物群与宿主的免疫、代谢和神经功能相互作用,在哺乳动物健康中发挥重要作用。太空环境对哺乳动物生理学提出了许多挑战,包括已知的与肠道微生物群双向作用的功能。特殊的太空环境因素,如微重力和辐射,被认为会改变肠道菌群,对宇航员的健康构成威胁,特别是在长期的太空飞行任务中。之前研究了一名双胞胎宇航员的肠道菌群,发现他在国际空间站(ISS)执行任务的一年中肠道菌群发生了变化,而他在地球上的孪生兄弟在同一时期中没有观察到这种变化。同样,在执行航天飞机任务(STS-135)13天的小鼠中,也观察到了与太空飞行相关的微生物群落变化。然而,影响肠道菌群的具体环境因素以及这些变化对宿主功能的影响尚不清楚。

2014年,美国国家航空航天局(NASA)开展了第一项基于国际空间站的啮齿动物研究任务(RR-1),主要目标是验证未来啮齿动物研究任务的硬件情况和操作。RR-1涉及四组小鼠(图1A,Flight、Ground、Vivarium、Basal),从这些动物中提取的粪便样本是可用的,这为研究太空飞行对小鼠肠道菌群的影响提供了条件。利用16S rRNA基因扩增子测序,作者分析了这些RR-1样本中的微生物群落,并报道了与太空飞行相关的肠道微生物多样性和组成的变化。作者开发了一个分析工具,基于相似度测试微生物组丰度一致性和可重复性(Similarity Test for Accordant and Reproducible Microbiome Abundance Patterns ,STARMAPs)。利用该方法,作者发现在RR-1期间,与航天相关的微生物组变化与STS-135变化相似,揭示示了太空飞行的强大影响。然而,当比较RR-1期间的微生物群落变化与地球上的空间型辐射所引起的微生物群落变化时,没有发现任何相似之处,这表明在太空飞行期间,除了辐射之外,还有其他因素可能会导致肠道微生物群的变化。通过检测肠道微生物基因含量与宿主肝脏转录组之间的相关性,该研究观察到一致的变化,表明微生物代谢能力与宿主代谢之间存在潜在的相互作用。


二、主要工作

1. 对国际空间站常规饲养、太空飞行37天的小鼠,取其粪便进行16S rRNA测序分析;

2. 开发了一种叫做STARMAPS的分析工具,能够将2011年以来的微生物群落变化与其他相关数据集进行比对;

3. 研究人员通过比较太空飞行数据与地球上收集的有关辐射对肠道影响的研究数据,从而排除了太空辐射导致太空飞行中微生物群变化的可能性;

4. 将获得的肠道微生物组数据与宿主(小鼠)公开的肝脏转录组数据进行了系统的分析。


三、结果展示

1. 与太空飞行相关的肠道微生物多样性和群落结构的改变

重力对微生物肠道的影响

图1. A图是RR-1的实验动物分组情况,从B图可以看出,在每个样本中观察到的微生物种类的数量(左)和微生物alpha多样性的Shannon指数(右),RR-1各实验组之间存在差异。从C图(β多样性)可以看出,可以发现RR-1各组之间的微生物组成存在显著差异,特别是飞行样本和地面样本之间的差异。有趣的是,在比较Flight animals和Ground animals时,该研究发现Flight样本中的香农指数略有增加,但观察到的物种数量没有增加。由于Ground animals与Flight animals在国际空间站环境模拟器(ISSS)中的温度、湿度和二氧化碳水平相匹配的条件下使用相同的国际空间站设备进行安置,作者的观察表明,太空飞行特有的因素会导致小鼠肠道微生物群落的均匀度升高,但多样性没有增加。


2. 航天飞行对小鼠肠道微生物组组成的影响

2011年执行STS-135任务期间,在航天飞机上收集了小鼠粪便样本,最近的一项研究报告了与航天飞行相关的肠道微生物组组成的变化。因此,将RR-1数据与STS-135数据进行比较,以测试与航天相关的肠道微生物群变化的再现性是很有意义的。由于与生物和技术因素(如动物或种群队列、实验条件、测序策略、数据分析方法等)在正式统计环境中比较两个不同的微生物组数据集仍然是一个挑战。尽管存在这些挑战,但如果微生物组成的变化是可重复的,预计两个数据的微生物丰度差异模式将具有相似性。


这部分分析基于研究者开发的一种名为STARMAPs的统计方法,通过将来自第二个微生物组数据集的样本投影到第一个数据集组的主成分分析的分离轴上,来获取这种相似性。该方法假设:当两个数据集的组差异相似时,微生物分类单元空间中每个数据集的样本按各自的组以相似的方式分离,并且在第一个数据集中捕获分离的PCA轴也可以在第二个数据集中捕获到相似的。

重力对微生物肠道的影响

图2. RR-1飞行和地面样本的微生物组分差异与STS-135航天飞机飞行和地面样本的微生物组分差异相似(图2A)。这里显示的结果是在物种水平上,在更高的分类水平上也观察到类似的结果。为了测试在太空飞行中暴露于辐射是否对微生物群落的变化有显著影响,研究者使用STARMAPs来比较RR-1飞行组和地面组与两项太空型辐射组微生物群落差异(图2B, 2C),太空飞行和辐射导致的微生物群落变化缺乏相似性(2B/2C)。


3. 与航天飞行相关的分类单元丰度变化和预测的功能基因

太空环境与微生物群组的α多样性的增加和微生物群落结构的改变有关,包括一个科、五个属和六种微生物的分类单元丰度的显著变化。

重力对微生物肠道的影响

图3. RR-1组中微生物群落结构的改变与科水平上明显的相对丰度改变有关(图3A),在RR-1数据集中,矫正值FDR< 0.05时,4个实验组中5个门、6个纲、10个目、15个科、20个属、18个种的细菌数量差异较大(图3B)。C图是用箱型图展示RR-1组中细菌门厚壁菌门与拟杆菌门的比值。可以看出厚壁菌门与拟杆菌门(F/B)比值显著增加(图3C),这一结果与之前在一位宇航员1年的太空飞行中的发现一致。


作者研究了这些太空飞行引起的肠道微生物组成变化的功能含义,作者使用PICRUSt2软件包从16S rRNA基因数据中推断出微生物的基因含量,并将功能基因的相对丰度汇总为代谢途径。为了捕捉太空飞行和国际空间站居住环境影响的主要功能特征,使用了FDR < 0.1的容许阈值。在这个阈值,发现619条通路在组间差异富集(附加文件1),其中174条在Flight animals和Ground animals间差异富集。图3D这174个通路基于CLR-transformed相对丰度的的层次聚类显示出三个簇,每个簇都有一个独特的差异丰度模式,并高亮了一个特定的能量代谢模式。Cluster I包括一系列涉及丙酮酸发酵使用或产生的化合物的途径,包括碳水化合物降解、芳香化合物降解、羧酸降解、氨基酸生物合成、脂质生物合成和多糖合成。Cluster II通路基因在地上动物中相对丰度较高,而在Flight animals中相对丰度较低。最后,Cluster III通路参与好氧和厌氧呼吸所需辅助因子的电子转移和生物合成。Flight animals的基因相对丰度最低,而Ground animals的基因丰度介于Flight animals和Basal组之间。综上所述,根据微生物基因含量的分析显示,与与住房条件匹配的地面小鼠相比,Flight animals的发酵基因丰度增加,呼吸和胺降解基因丰度减少。这一发现与航天飞行期间肠道微生物群能量代谢能力的变化一致。


4. 航天飞行中宿主(肝脏样本)基因表达与肠道微生物代谢基因丰度的关系

为了进一步了解与太空飞行相关的肠道菌群变化的功能影响,作者利用了存储在NASA基因实验室数据库里的RR-1小鼠肝脏中的RNA-seq数据,并检测了宿主动物肝脏转录组与肠道微生物代谢途径预测的相对基因丰度之间的相关性(假设在太空飞行中,微生物的代谢潜能和宿主的代谢协调改变)。这部分的功能基因研究主要集中在174条在Flight animals和Ground animals组间差异富集的通路。

重力对微生物肠道的影响

图4. 每个微生物途径显著相关的宿主基因数量是高度可变的,从几千个到只有几个甚至没有(图4A)。对于每一个与宿主基因显著相关的微生物途径,该研究确定了富含这些基因的生物过程和途径。分析发现,在航天飞行和控制条件下,宿主的多种功能与肠道微生物的代谢有关(图4B)。可以看出太空飞行改变了菌群代谢能力,菌群腐胺降解基因丰度的降低,与肝脏中蛋白质代谢基因表达改变相关。


四、总结

1. 太空飞行使小鼠肠道菌群α多样性升高、组成结构改变;

2.这些变化与之前报道的太空飞行小鼠相似,而跟在地球上进行的模拟太空辐射引起的小鼠肠道菌群变化结果不同。这表明太空飞行对肠道菌群的影响微重力或是主要影响因素(而非辐射),并且具有可重复性;

3. 太空飞行改变了菌群代谢能力,菌群腐胺降解基因丰度的降低,与肝脏中蛋白质代谢基因表达改变相关。

文章分析了太空飞行给小鼠肠道菌群带来的变化,提示太空失重等因素可能影响菌群的组成和代谢功能,反映了太空飞行对哺乳动物肠道菌群有很大影响。与太空飞行相关的菌群丰度变化伴随着微生物代谢途径的基因丰度变化,这表明在太空环境条件下,代谢需求的改变可能会导致肠道菌群的组成变化。通过对比动物肝脏转录组数据的分析,确定了宿主基因在肝脏中的表达与航天飞行中肠道微生物代谢途径预测的基因丰度是一致的。




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