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宏病毒组分析揭示炎症性肠病中的“暗物质”

来源:admin    发布时间:2020-08-25   阅读数:118

本期佳作作者通过对公开数据库中的病毒组序列重新分析,鉴定出了IBD患者的肠道病毒组的特异性变化,并发现肠道病毒组的变化反映了肠道细菌的变化。另外,a级黄色片现已推出宏病毒组3.0版本,更加丰富的分析内容,更加个性的定制分析,期望为您的研究带来全新不一样的体验,敬请关注!

Whole-Virome Analysis Sheds Light on Viral Dark Matter in Inflammatory Bowel Disease

宏病毒组分析揭示炎症性肠病中的“暗物质”

作者:Adam G. Clooney 等

期刊:Cell Host&Microbe

IF: 15.753

发表日期:2019.10.19

研究手段:宏病毒组

DOI:10.1016/j.chom.2019.10.009


一、研究摘要

人肠道病毒对人体健康有重要影响。然而,大多数病毒样本的分析是建立在有限的已知病毒片段的基础上。本文通过对已公开的炎症性肠病(IBD)和溃疡性结肠炎的数据进行宏病毒分析,揭示了IBD中人类肠道病毒的组成。研究者观察到IBD特异性的病毒组的改变和克罗恩病个体中温和噬菌体序列的增加。在IBD受试者中,病毒组成的变化反映了细菌组成的变化。

此外,结合细菌组和病毒组数据可更好的区分健康者和疾病患者。这种分析整个病毒组的方法了揭示了IBD信号的重要性,对未来开发生物标志物和疾病治疗有重要意义。


二、相关背景

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(Crohn′s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC),是一种肠道的慢性疾病,虽然炎症性肠病的病因目前尚不清楚,但它是一种多因素的疾病,并且与人类肠道微生物组的改变有关。

Lepage等发现CD患者结肠组织活检样本中噬菌体病毒粒子较健康人显著增加,CD患者有更高的噬菌体丰度。基于病毒组测序的结果显示,CD患者肠道的病毒组与疾病状态相关,新诊断患者粪便和活检组织中病毒的多样性高于复发患者。目前尚不清楚细菌丰度的下降、噬菌体丰度的增加与IBD发病的关系。CD和UC患者的病毒组中虽然有一些共有病毒,但也有一些独特的疾病相关噬菌体,如乳球菌、乳酸杆菌、梭菌、肠球菌和链球菌的噬菌体。IBD患者比健康个体携带更多的哺乳动物病毒和人类病原体,在IBD患者病毒组中还发现了人内源性逆转录病毒(HERV)。HERV蛋白的表达与炎症反应有关,在感染疱疹病毒的IBD患者中,HERV的表达量更高。这种关联对IBD的意义尚不清楚,但感染其他病毒可能会引发HERV的表达。


三、主要工作

重新分析了公开数据库中的健康人及IBD患者肠道病毒组的数据集,这些数据来自61名健康者、27名CD患者及42名UC患者。


四、主要结果

1、重新分析在聚类上较好的克服了个体差异

本研究采用新的分析方法对序列进行过滤和组装,重新分析了已发表的健康者和IBD患者肠道病毒的数据库。在之前Norman等人的研究中,个体本身是分离和组合纵向样本的主要驱动因素(图1A)。但是个体特异性掩盖了各组间病毒组的成分差异,各组间(对照组、CD组和UC组)几乎没有差异。主坐标(PC)轴1和2变化较少(4.85% 和3.59%) ,这表示病毒样序列(virus-like seuences,VLSs)疾病特异性的变化不显著(β多样性模式在各种指标上可重复)。为了进一步确定聚类的VLSs是否能克服个体间差异,研究者绘制了VLSs 和VCs之间共有的病毒特征的相对丰度(图1C),结果显示,30%的个体间共同的序列仅占病毒组的一小部分(相对丰度1.7%- 4%),50%以上的个体间没有共同的VLSs。相比之下,在VC水平上,个体间差异不显著,个体特有VC的比例较低(相对丰度为1.3% ~3%)。

图1 Norman等人的共享病毒特征比较

图1 Norman等人的共享病毒特征比较

2、IBD特异性的肠道病毒组变化 

在Norman等人研究的数据库中,不同疾病状态间的差异并不显著,这可能是由于样本量较小的原因(PERMANOVA, p > 0.05)。由图A可知,PCoA并未区分复发或缓解状态,表明CD组和UC组的β多样性与健康对照组间存在显著差异(PERMANOVA, p = 0.0002)。与之前的研究结果相反,当使用VC计数表时,各组或各疾病状态的病毒组丰富度没有显著差异。当只考虑VC分类为尾状病毒目(Caudovirales)(图2C)时,CD组的丰富度显著高于健康对照组(Wilcoxon检验,p = 0.024)。此外,尽管在对该数据库的重新分析中发现了属于指环病毒科(Anelloviridae)的病毒,但在对照组CD组和UC组中未观察到显著的丰度差异,这与之前的研究相矛盾(Wilcoxon检验,p > 0.05)。

差异丰度分析发现,与对照组相比,CD组增加了37个VCs, UC组增加了34个VCs。此外,IBD中共有17个被划分为长尾噬菌体科(Siphoviridae)的VCs(CD组中有9个,UC组中有8个),相对于健康组有所增加,这一结果进一步支持了温和噬菌体丰度增加与疾病相关的理论。新的分析鉴定出许多未知的病毒序列,并发现健康人的肠道病毒组中以由烈性噬菌体组成的稳定核心为主。

图2 Norman等人的病毒组成比较
图2 Norman等人的病毒组成比较


3、结合细菌组和病毒组数据可更好的区分健康和疾病患者

文章最后通过机器学习(machine learning)测试了病毒组和菌群组成对IBD患者和健康对照组的区分能力。通过合并CD和UC样本来增加样本量,形成一个复合的IBD序列。最重要的两个致病因子分别与毛螺菌科 (Lachnospiraceae,vc39)和副杆菌属 (Parabacteroides,vc23)相关,其余两个与拟杆菌属 (Bacteroides,vc32和vc38)相关。这些发现进一步支持健康的病毒组密切反映了健康的菌群。将病毒组与16S数据进行合并,再次测量预测能力(图3C),准确度增加到0.853 (p = 0.0026),在前20个最重要的特征中,病毒组占了5个。其中,4个具有CRISPR原菌,包括梭状芽孢杆菌目。

图3 Norman等人对健康对照组和IBD患者之间的分类

 图3 Norman等人对健康对照组和IBD患者之间的分类


五、重要结论

1.IBD患者的肠道病毒组变化会影响肠道细菌组成的变化;

2.克罗恩病患者的肠道病毒组中温和型噬菌体的数量增加;

3.健康者的肠道病毒组中以由烈性噬菌体组成的稳定核心为主;

4. 结合细菌组和病毒组数据可更好的区分健康和疾病患者。



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