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谷蛋白摄入和肠道病毒感染可能诱发乳糜泻自身免疫病

来源:admin    发布时间:2020-09-14   阅读数:85

Metagenomics of the faecal virome indicate a cumulative effect of enterovirus and gluten amount on the risk of coeliac disease autoimmunity in genetically at risk children: the TEDDY study

谷蛋白摄入和肠道病毒感染可能诱发乳糜泻自身免疫病

作者:Katri Lindfors,Jake Lin,Hye-Seung Lee等

期刊:Gut

影响因子: 17.943


一、文章概要

自身免疫性疾病的发病率正在以超出遗传学解释的速度上升,这说明环境因素在疾病发病机制中有重要作用。乳糜泻是一种饮食谷蛋白驱动的慢性小肠肠道疾病,其特征是自身免疫对组织转谷氨酰胺酶(tTG)的反应。乳糜泻的主要自身抗原是tTG,tTG翻译后可降解谷蛋白衍生的麦胶蛋白肽。乳糜泻相关自身免疫病(Coeliac disease autoimmunity,CDA),指血清tTG自身抗体的出现,提示正在进行的谷蛋白诱导的炎症反应可能先于小肠粘膜损伤。

高谷蛋白摄入量,频繁的胃肠道病毒感染被认为是引发乳糜泻的环境诱因。然而,在乳糜泻疾病的发展过程中,摄入的谷蛋白量和病毒之间是否存在相互作用尚不清楚。本研究通过巢式病例-对照研究(NCC),发现肠道病毒感染与乳糜泻相关自身免疫的风险增加相关,而谷蛋白摄入促进了肠道病毒感染对CDA风险的增加效应。

对83名乳糜泻相关自身免疫患儿及83名健康儿童(均带有乳糜泻高危的HLA基因型)进行巢式病例-对照研究。在2岁之前每个月收集一次粪便样本,通过Illumina平台二代测序并分析病毒组。


二、主要结果

粪便宏病毒组测序显示,1-2岁期间,粪便中肠道病毒的累积量与CDA风险的增加显著相关。对比谷蛋白摄入量不同的儿童,发现在高谷蛋白摄入的儿童中,粪便中肠道病毒的累积量与CDA风险的关联最高。


三、研究方法

确定了88对CDA病例对照。最终,只有83对(44个女性,39个男性)的粪便进行了病毒组数据分析,包括在他们的饮食中引入谷蛋白 (图1)。

巢式病例-对照研究设计图

 图1. 巢式病例-对照研究设计


青少年糖尿病的环境决定因素(The Environmental Determinants of Diabetes in the Young,TEDDY)这项研究纳入了8676名不超过4.5个月大的儿童,进行了为期15年的随访研究,主要目的是确定与1型糖尿病(T1D)和乳糜泻相关的遗传和环境诱因。CDA的年度筛查从2岁开始,使用放射免疫测定法检测tTG自身抗体。如果一个样本是ttg -自身抗体阳性,所有儿童早期可用的样本都将被检测以确定血清型转换的年龄。CDA被认定为两个连续的至少相隔3个月的样本中tTG自身抗体呈阳性.。

本研究构建了两个巢式病例对照研究,以提高多个生物标志物研究的效率,其中一个侧重于胰岛自身免疫(IA),另一个侧重于T1D。本研究考虑了所有在1:1 NCC肠道病毒分析研究中筛选CDA的儿童。每个病例对照对包括一名CDA阳性儿童(病例)与一名CDA无血清转化且年龄至少6个月的儿童。


1. 检测病毒粪便序列

从3个月到2岁,每月收集粪便样本,用于之后的NGS测序。目前的研究主要集中在肠病毒、腺病毒、星形病毒、诺如病毒、呼肠病毒和轮状病毒。


2. 日常饮食数据

到2岁时,在每3个月一次的门诊就诊时,从有效问卷中收集有关母乳喂养和何时开始食用含谷蛋白粘胶质的谷类食品的信息。计算谷蛋白摄入量的方法是将含谷蛋白面粉中的植物蛋白量乘以0.8,每天的消耗量(g/天)是3天消耗量的平均值。


四、主要结论

1. 病毒检出与CDA的关系


病毒检出与CDA的关系图

 图2. 病毒检出与CDA的关系


上图柱形表示在每个收集年龄可获得粪便样本进行分析的病例对照对的百分比,三角形表示患上CDA,圆圈表示未患上CAD。图A是任意病毒阳性检出,图B是肠道病毒检出阳性。粪便样本的最高覆盖率(占病例-对照组的72.9%)出现在9月龄,之后数量逐渐下降,24个月时占21.7%。在每个收集年龄的可用粪便样本中,任意病毒的阳性率在22%至50%之间波动,在任何收集年龄都没有明显的峰值(图2A)。由6个月起,肠病毒阳性样本的比率由0%至21%不等(图2B)。

表1. 1岁前粪便中累积病毒检测

1岁前粪便中累积病毒检测

第一次摄入谷蛋白粘胶质的时间是在6个月到1岁之间,肠道病毒和腺病毒分别检测到17例和56例,对照组为19例和65例。仅在一个病例和一个对照组中检测到呼肠孤病毒(Reovirus),而在一个对照组中只检测到轮状病毒(Rotavirus)。


2. 1 - 2岁之间粪便中病毒检测


表2. 1-2岁之间粪便中病毒检测

1-2岁之间粪便中病毒检测图


在1 - 2岁之间,59例case组与58例对照组相比,至少有1例粪便样本在所选的所有病毒中呈阳性(表2)。与55例对照组相比,52例case中检测出腺病毒,而与16例对照组相比,31例检测出肠病毒。在一例病例中检测到呼肠病毒序列,但在对照组中没有检测到,而在所有受试者中均未检测到轮状病毒序列。粪便样本病毒的阳性累积数与CDA风险增加相关。在不同的病毒中,肠病毒与CDA的阳性关联最强。排除肠病毒后,任何病毒与CDA发展的关联均消失。


3.摄食习惯和病毒接触对CDA风险的影响

母乳喂养期间,在摄入谷蛋白粘胶质后,任何病毒感染或肠病毒的累积量与CDA无关。将分析限制在任何母乳喂养结束后的时间段,在1到2岁之间收集的儿童接触了谷蛋白的粪便样本中,任意病毒累积的reads和肠道病毒的reads都与CDA相关。

1 ~ 2岁时的肠道病毒与2岁时的谷蛋白累积摄入量在CDA风险中存在显著的相互作用。在肠道病毒阳性儿童中,2岁前累积谷蛋白摄入量最高的与那些摄入中量或低量食物的人相比发生CDA的风险最高。


1 - 2岁的肠病毒检出和2岁以下的谷蛋白累积摄入量对CDA的影响图

图3. 1 - 2岁的肠病毒检出和2岁以下的谷蛋白累积摄入量对CDA的影响


五、总结

高谷蛋白饮食是诱发乳糜泻的一个重要因素,本文通过一项巢式病例-对照随访研究,对粪便样本采取宏病毒组测序,显示1至2岁之间粪便肠道病毒的累积量与CDA增加的风险显著相关,肠道病毒对CDA风险的影响在食用更多的谷蛋白时更高。需要更多的研究来评估这种相互作用的潜在致病机制,可能为制定CDA的预防策略提供新的机会。




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